用基因改造猪肾避免排斥反应 我国正努力培育优质供体猪

近日，美国纽约大学朗格尼医学中心科学家首次将基因编辑后的猪肾脏移植给人类，结果发现，移植到人体内的猪肾功能正常且短时间内未发生免疫排斥。这项研究是猪异种器官移植长久以来探索的一个重要里程碑。

用基因改造猪肾避免排斥反应

猪在生理、解剖、器官大小等方面的表现与人类很相似，而且猪的生长周期较短、繁殖率高，被科学界公认为异种器官移植的理想供体。

去年6月，我国首个医用小型猪产学研繁育基地在四川内江国家农业科技园内落户，致力于国内医用猪和器官移植供体基因编辑小型猪繁育、研究和应用转化。

“异种移植一直有两大问题要解决，一是免疫排斥问题，二是生物安全的问题。”该基地牵头单位、成都中科奥格生物首席科学家潘登科谈及此次首例猪肾脏移植时认为，供体猪经过多年基因改造，在非人灵长类临床前试验结果表明，免疫排斥已经基本上得到克服。但非人灵长类与人有很大的不同，基因修饰是针对人体免疫系统设计的，理论上还需移植到人体进行临床试验。

“异种肾脏移植不能总停留在临床前试验，需要在人体开展临床试验，此次首先在脑死亡病人身上开展技术验证，就是一个很好的开始。”潘登科说。

在此次美国科学家的研究中，受试者是一名女性脑死亡患者，手术前出现肾功能不全迹象。征得患者家属同意后，医生将一个猪肾连接至患者的一根大血管，在3天时间里，猪肾留在患者体外，用于观察手术效果。

由于移植的猪肾经过基因改造，手术没有立即引起排斥反应。对此，潘登科表示，美国的这次试验很巧妙，也算是试水性的：此次移植的猪肾通过基因编辑敲除了猪细胞表面表达的α-半乳糖，猪肾联通患者血管并保持在体外，肌酐(衡量肾功能是否健全的指标)逐渐下降，说明猪肾功能良好。

据介绍，在异种器官移植中，α-半乳糖是导致超急性免疫排斥的主要原因。

“此次人体试验，仅仅验证了基因编辑猪克服异种器官移植的超急性排斥反应，接下来还会有一些延迟性排斥反应、消耗性血栓等问题需要解决，要想‘异种器官移植梦’成真，还需要更多地探索研究。”潘登科说，“但通过这次试验，能更好地推动国内外异种器官移植的临床转化。”

我国正努力培育优质供体猪

一直以来，全球都面临人体器官移植短缺现状。据了解，全球每年约有200万人需要器官移植;我国每年有30万名患者需要器官移植，而每年器官移植手术仅1.8万例左右。

“解决供体器官短缺的策略有器官捐献、人造器官、异种器官移植。目前，器官捐献情况已经好转很多，但远远不够。体外培养一个器官，也是非常难的事情。”潘登科说，异种器官移植是解决供体短缺的潜在途径。近20多年，异种器官移植研究取得巨大进展，猪—猴肾脏移植存活时间超过一年以上，用基因改造后的猪器官，基本克服了异种器官移植面临的超急性排斥、急性排斥、凝血紊乱等问题。

多年来，美国开展多项异种器官移植临床前试验，猪肾脏临床前试验结果一直处于国际领先水平。德国投入巨资用于基因改造猪培育以及胰岛、心脏和肾脏的异种移植研究。美国和德国在异种器官移植方面长期合作并处于领先地位。

潘登科团队在2010年就已获得我国首例敲除α1、3GT等基因、克服超急性排斥的供体猪。“我们一直致力于敲除供体猪的GGTA1、B4GalNT2和CMAH这3个基因并敲入人源免疫抑制基因，于2020年培育出了敲除这三个主要抗原、同时高表达人补体抑制因子的高质量供体猪。当前，我们已培育了10余种基因修饰的人源化供体猪，为猪—猴异种器官移植临床前试验提供供体。基因修饰猪组织器官(肝脏、肾脏、胰岛)移植到非人灵长类猕猴试验取得了重大进展，正在优化和筛选理想的基因型组合，以便更好地降低免疫排斥，在临床可接受的免疫抑制方案下，争取3年内正式进入人体临床试验。”潘登科说。